FLAMINGO試験
（後期第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、ダルナビル/リトナビル（DRV/r）を対照薬として、テビケイ（DTG）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者485例^注（HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方法】

後期第Ⅲ相臨床試験、多施設、無作為化、非盲検、並行群間実薬対照比較検証試験、非劣性試験
HIV-1感染症患者を、テビケイ50mgを1日1回投与するテビケイ群と、DRV/r 800mg/100mgを1日1回投与するDRV/r群の2群に無作為に割り付け、投与48週後及び96週後の有効性について、DRV/r群に対するテビケイ群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン12％）するとともに、安全性についても評価した。有効性についてはmITT-E集団^※1とper-protocol集団^※2の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は、アバカビル/ラミブジン（ABC/3TC）600mg/300mgまたはテノホビル/エムトリシタビン（TDF/FTC）300mg/200mgをそれぞれ配合剤として1日1回投与した。

【評価項目】

【解析計画】

テビケイ群及びDRV/r群において、投与48週後/96週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－12％より大きい場合、テビケイ群がDRV/r群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、mITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。なお、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時のHIV-1 RNA量別・背景療法（NRTI）別）の解析を行った。さらに、投与24週あるいは24週後以降にHIV-1 RNA量＞200copies/mLが2回連続して検出された場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※5）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

注 GCP違反の1施設の1例を除外

※1 mITT-E集団：ITT-E集団からGCP違反の1施設の1例を除外した集団

※2 per-protocol集団：mITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団

※3 mITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran- Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※4 ART：多剤併用療法（Anti Retroviral Therapy）

※5 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

 

［1）Clotet, B. et al.：Lancet 383（9936）：2222-2231, 2014］
［2）Molina, J. M. et al. : Lancet HIV 2(4) : e127-e136, 2015］
［１）、２） 本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、アドバイザリーボードメンバー、演者、コンサルタント、研究者としてヴィーブヘルスケア（株）を支援した者が含まれる。］

患者背景：mITT-E集団

テビケイの抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）

投与48週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、mITT-E集団においてテビケイ群で90％であり、DRV/r群に対するテビケイ群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.1％（95％CI：0.9, 13.2）］。また、per-protocol集団においても、テビケイ群で91％であり、DRV/r群に対するテビケイ群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.4％（95％CI：1.4, 13.3）］。そこで、優越性解析を行ったところ、DRV/r 群に対するテビケイ群の優越性［調整後の差^※1：mITT-E集団7.1％（95％CI：0.9, 13.2）、per-protocol集団7.4％（95％CI：1.4, 13.3）、mITT-E集団 P＝0.025（両側検定）］が検証されました。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel法による層別解析に基づいた調整済みの差（非劣性マージン12％）

テビケイのベースライン時のHIV-1 RNA量別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のベースライン時のHIV-1 RNA量＞100,000copies/mLの患者さんが50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で93％、96週後で82％でした。

テビケイの背景療法（NRTI）別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のうちNRTIとしてABC/3TCが併用されていた患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で90％、96週後で82％でした。

テビケイの免疫学的効果（副次評価項目）

テビケイ群のCD4陽性リンパ球数の変化量（中央値）は、投与48週後で＋210cells/mm³、96週後で＋260cells/mm³でした。

テビケイのウイルス学的治療アウトカム（主要及び副次評価項目）

投与48週及び96週におけるテビケイ群のウイルス学的ノンレスポンスは、それぞれ15例、19例でした。

テビケイの耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

テビケイ群では、INSTI、NRTI及びPIに対する耐性変異はいずれも0例でした。

安全性

FLAMINGO試験における投与96週後の有害事象発現率は、テビケイ群92％（222/242例）、DRV/r群90％（217/242例）でした。なお、重篤な有害事象がテビケイ群で36例（感染症及び寄生虫症9件、胃腸障害6件、精神障害6件、傷害、中毒及び処置合併症5件、心臓障害4件、神経系障害4件、筋骨格系及び結合組織障害2件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害2件）、DRV/r群で21例（感染症及び寄生虫症10件、胃腸障害2件、精神障害1件、傷害、中毒及び処置合併症1件、心臓障害1件、神経系障害1件、筋骨格系及び結合組織障害2件、免疫系障害2件）に認められました。
また、投与中止に至った有害事象がテビケイ群で7例［胃腸障害2件、神経系障害2件、感染症及び寄生虫症1件、精神障害1件、腎及び尿路障害1件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）1件］、DRV/r群で15例（胃腸障害3件、神経系障害3件、感染症及び寄生虫症2件、精神障害2件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常2件、臨床検査値異常2件、腎及び尿路障害1件、皮膚及び皮下組織障害2件、免疫系障害1件、生殖系及び乳房障害1件）に認められました。