SINGLE試験
（第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、エファビレンツ/テノホビル/エムトリシタビン（EFV/TDF/FTC）配合剤^※1を対照薬として、テビケイ（DTG）＋アバカビル/ラミブジン（ABC/3TC）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者833例（HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方法】

第Ⅲ相臨床試験、多施設、無作為化、ダブルダミーによる二重盲検並行群間比較検証試験、非劣性試験
HIV-1感染症患者をテビケイ50mgとABC/3TC^※2配合剤を1日1回投与するテビケイ＋ABC/3TC群と、EFV/TDF/FTC^※2配合剤^※1を1日1回投与するEFV/TDF/FTC群の2群に無作為に割り付け、投与48週後、96週後及び144週後の有効性について、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ＋ABC/3TC群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン10％）するとともに、安全性についても評価した。有効性についてはITT-E集団^※3とper-protocol集団^※4の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。

【評価項目】

【解析計画】

テビケイ＋ABC/3TC群及びEFV/TDF/FTC群において、投与48週後/96週後/144週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－10％より大きい場合、テビケイ＋ABC/3TC群がEFV/TDF/FTC群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、ITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。
なお、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時のHIV-1 RNA量別・ベースライン時のCD4陽性リンパ球数別）の解析を行った。さらに、投与24週目以降にHIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後にHIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※6）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後/144週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

※1 国内未承認

※2 ABC/3TC（600mg/300mg）、EFV/TDF/FTC（600mg/300mg/200mg）をそれぞれ配合剤として1日1回投与

※3 ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団

※4 per-protocol集団：ITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団

※5 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran- Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※6 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

 

［1）Walmsley, S. L. et al.：N Engl J Med 369（19）：1807-1818, 2013］
［2）Walmsley, S. L. et al.：J Acquir Immune Defic Syndr 70（5）： 515-519, 2015］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］
［１）、２） 本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。］

患者背景：ITT-E集団

テビケイの抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）

投与48週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、ITT-E集団においてテビケイ＋ABC/3TC群で88％であり、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ＋ABC/3TC群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.4％（95％CI：2.5, 12.3）］。また、per-protocol集団においても、テビケイ＋ABC/3TC群で90％であり、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ＋ABC/3TC群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：8.7％（95％CI：3.9, 13.4）］。そこで、優越性解析を行ったところ、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ＋ABC/3TC群の優越性［調整後の差^※1：ITT-E集団7.4％（95％CI：2.5, 12.3）、per-protocol集団8.7％（95％CI：3.9, 13.4）、ITT-E集団 P＝0.003（両側検定）］が検証されました。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel法による層別解析に基づいた調整済みの差（非劣性マージン10％）

テビケイのベースライン時のHIV-1 RNA量別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ＋ABC/3TC群のベースライン時のHIV-1 RNA量＞100,000copies/mLの患者さんが50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で83％、96週後で71％、144週後で69％でした。

テビケイのベースライン時のCD4陽性リンパ球数別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ＋ABC/3TC群のベースライン時のCD4陽性リンパ球数≦200cells/mm³の患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で79％、96週後で68％でした。

テビケイの抗ウイルス効果発現期間（中央値）（副次評価項目）

テビケイ＋ABC/3TC群のHIV-1 RNA量＜50copies/mLに至るまでの期間（中央値）は28日でした。

テビケイの免疫学的効果（副次評価項目）

投与48週後、96週後及び144週後におけるテビケイ＋ABC/3TC群のCD4陽性リンパ球数の変化量（平均値）は、それぞれ＋267cells/mm³、＋325cells/mm³、+378cells/mm³でした。
テビケイ＋ABC/3TC群は、EFV/TDF/FTC群に対し、投与48週後（P＜0.001^※）、96週後（P=0.004^※）及び144週後（P=0.003^※）ともに有意なCD4陽性リンパ球数の増加を示しました。

※ 予め規定した方法により多重性を調整、反復測定データに対する分散分析

テビケイのウイルス学的治療アウトカム（主要及び副次評価項目）

投与48週、96週及び144週におけるテビケイ＋ABC/3TC群のウイルス学的ノンレスポンスは、それぞれ21例、31例及び43例でした。

テビケイの耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

テビケイ＋ABC/3TC群では、INSTI、NRTI及びNNRTIに対する耐性変異はいずれも0例でした。

安全性

SINGLE試験における投与144週後の副作用発現率は、テビケイ＋ABC/3TC群45％（188/414例）、EFV/TDF/FTC群68％（287/419例）でした。なお、重篤な有害事象がテビケイ＋ABC/3TC群で65例［感染症及び寄生虫症26件、傷害、中毒及び処置合併症11件、精神障害7件、神経系障害6件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害5件、心臓障害、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、筋骨格系及び結合組織障害各4件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）、腎及び尿路障害、胃腸障害、代謝及び栄養障害各3件、血管障害、生殖系及び乳房障害各2件、妊娠、産褥及び周産期の状態異常、血液及びリンパ系障害、免疫系障害、内分泌障害、皮膚及び皮下組織障害各1件］、EFV/TDF/FTC群で60例［感染症及び寄生虫症21件、精神障害12件、傷害、中毒及び処置合併症10件、神経系障害8件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）4件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害、腎及び尿路障害、妊娠、産褥及び周産期の状態異常各3件、心臓障害、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、筋骨格系及び結合組織障害、血液及びリンパ系障害、免疫系障害各2件、胃腸障害、血管障害、肝胆道系障害各1件］に認められました。死亡例は、EFV/TDF/FTC群で2例［腎不全1例（薬剤関連性の疑いあり）、肺炎1例（薬剤関連性なし）］に認められました。また、投与中止に至った有害事象がテビケイ＋ABC/3TC群で16例（精神障害4件、神経系障害1件、皮膚及び皮下組織障害2件、感染症及び寄生虫症4件、免疫系障害2件、代謝及び栄養障害1件、腎及び尿路障害1件、傷害、中毒及び処置合併症2件）、EFV/TDF/FTC群で58例［精神障害24件、神経系障害17件、皮膚及び皮下組織障害10件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常11件、胃腸障害8件、感染症及び寄生虫症3件、免疫系障害3件、代謝及び栄養障害3件、腎及び尿路障害3件、耳及び迷路障害3件、血液及びリンパ系障害2件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害2件、臨床検査値異常1件、筋骨格系及び結合組織障害1件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）1件］に認められました。