SINGLE試験
(第Ⅲ相臨床試験:海外データ)

「禁忌を含む使用上の注意」等はドラッグインフォメーションをご参照ください。
本剤は海外臨床データに基づき承認されたため、審査で評価された海外臨床試験の結果を紹介します。そのため、一部、国内未承認の薬剤の成績が含まれています。
試験概要
【目的】
抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、エファビレンツ/テノホビル/エムトリシタビン(EFV/TDF/FTC)配合剤※1を対照薬として、テビケイ(DTG)+アバカビル/ラミブジン(ABC/3TC)の非劣性を検証する。
【対象】
抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者833例(HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL)
【方法】
第Ⅲ相臨床試験、多施設、無作為化、ダブルダミーによる二重盲検並行群間比較検証試験、非劣性試験
HIV-1感染症患者をテビケイ50mgとABC/3TC※2配合剤を1日1回投与するテビケイ+ABC/3TC群と、EFV/TDF/FTC※2配合剤※1を1日1回投与するEFV/TDF/FTC群の2群に無作為に割り付け、投与48週後、96週後及び144週後の有効性について、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ+ABC/3TC群の非劣性を検証(投与48週後)及び検討(非劣性マージン10%)するとともに、安全性についても評価した。有効性についてはITT-E集団※3とper-protocol集団※4の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。
【評価項目】
有効性:
主要評価項目:
投与48週後におけるHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者の割合※5
副次評価項目:
投与96週後/144週後におけるHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者の割合※5
投与48週後/96週後/144週後におけるベースライン時のHIV-1 RNA量別・ベースライン時のCD4陽性リンパ球数別HIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者の割合※5、CD4陽性リンパ球数の変化量、抗ウイルス効果発現期間(中央値) など
ウイルス学的エンドポイント:
耐性変異の発現
安全性:
投与48週後/96週後/144週後における副作用発現率、腎機能への影響 など
【解析計画】
テビケイ+ABC/3TC群及びEFV/TDF/FTC群において、投与48週後/96週後/144週後にHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95%CIの下限が-10%より大きい場合、テビケイ+ABC/3TC群がEFV/TDF/FTC群に対して非劣性であると検証(投与48週後)及び検討した。さらに、ITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95%CIの下限が事前に設定した基準である0%を上回っている場合に検証(投与48週後)及び検討した。
なお、事前に規定されているサブグループ(ベースライン時のHIV-1 RNA量別・ベースライン時のCD4陽性リンパ球数別)の解析を行った。さらに、投与24週目以降にHIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後にHIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合をウイルス学的治療失敗(PDVF※6)とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後/144週後の耐性変異の発現を検討した。
【試験デザイン】
※1 国内未承認
※2 ABC/3TC(600mg/300mg)、EFV/TDF/FTC(600mg/300mg/200mg)をそれぞれ配合剤として1日1回投与
※3 ITT-E集団:無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団
※4 per-protocol集団:ITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団
※5 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施(層別解析にはCochran- Mantel-Haenszel Weightを用いた)
※6 PDVF(Protocol Defined Virologic Failure):プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗
患者背景:ITT-E集団
テビケイの抗ウイルス効果(主要及び副次評価項目)
投与48週後にHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者の割合は、ITT-E集団においてテビケイ+ABC/3TC群で88%であり、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ+ABC/3TC群の非劣性が検証されました[調整後の差※1:7.4%(95%CI:2.5, 12.3)]。また、per-protocol集団においても、テビケイ+ABC/3TC群で90%であり、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ+ABC/3TC群の非劣性が検証されました[調整後の差※1:8.7%(95%CI:3.9, 13.4)]。そこで、優越性解析を行ったところ、EFV/TDF/FTC群に対するテビケイ+ABC/3TC群の優越性[調整後の差※1:ITT-E集団7.4%(95%CI:2.5, 12.3)、per-protocol集団8.7%(95%CI:3.9, 13.4)、ITT-E集団 P=0.003(両側検定)]が検証されました。
テビケイのウイルス学的治療アウトカム(主要及び副次評価項目)
投与48週、96週及び144週におけるテビケイ+ABC/3TC群のウイルス学的ノンレスポンスは、それぞれ21例、31例及び43例でした。
ウイルス学的治療アウトカム(投与48週、96週、144週)(主要及び副次評価項目)

(FDA Snapshotアルゴリズム)
注1 ウイルス学的治療成功の定義:各エンドポイント時にHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した患者
注2 各エンドポイント以前に、その他の理由 (同意の撤回、フォローアップ不可、転居、プロトコールからの逸脱等)で試験薬剤の投与を中止しており、最終来院時のHIV-1 RNA量<50copies/mL未達成であった患者
注3 各エンドポイント以前に認められた有害事象または死亡による試験中止のため、各エンドポイント時のウイルス学的データが欠損となった患者
注4 各エンドポイント以前に、その他の理由 (同意の撤回、フォローアップ不可、転居、プロトコールからの逸脱等)で試験薬剤の投与を中止しており、最終来院時のHIV-1 RNA量<50copies/mLであった患者、または最終来院時のウイルス学的データが欠損となった患者
注5 試験薬剤の投与を継続しているが、各エンドポイント時のウイルス学的データが欠損となった患者
テビケイの耐性変異の発現(ウイルス学的エンドポイント)
テビケイ+ABC/3TC群では、INSTI、NRTI及びNNRTIに対する耐性変異はいずれも0例でした。
プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗(PDVF※)時における耐性変異発現例数(投与48週、96週、144週)(ウイルス学的エンドポイント)

※ PDVF:Protocol Defined Virologic Failure
注 PDVFの定義:投与24週時以降にHIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後にHIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合
ABC/3TC:アバカビル/ラミブジン配合剤 EFV/TDF/FTC:エファビレンツ/テノホビル/エムトリシタビン配合剤(国内未承認) INSTI:HIVインテグラーゼ阻害剤 NRTI:核酸系逆転写酵素阻害剤 NNRTI:非核酸系逆転写酵素阻害剤
a) K65K/R b) K101E、K103K/N、K103N+G190G/A、G190G/A c) K101E、K103K/N(n=2)、K103N(n=2)、G190G/A d)K101E、K103K/N、G190G/A
安全性
SINGLE試験における投与144週後の副作用発現率は、テビケイ+ABC/3TC群45%(188/414例)、EFV/TDF/FTC群68%(287/419例)でした。なお、重篤な有害事象がテビケイ+ABC/3TC群で65例[感染症及び寄生虫症26件、傷害、中毒及び処置合併症11件、精神障害7件、神経系障害6件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害5件、心臓障害、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、筋骨格系及び結合組織障害各4件、良性、悪性及び詳細不明の新生物(嚢胞及びポリープを含む)、腎及び尿路障害、胃腸障害、代謝及び栄養障害各3件、血管障害、生殖系及び乳房障害各2件、妊娠、産褥及び周産期の状態異常、血液及びリンパ系障害、免疫系障害、内分泌障害、皮膚及び皮下組織障害各1件]、EFV/TDF/FTC群で60例[感染症及び寄生虫症21件、精神障害12件、傷害、中毒及び処置合併症10件、神経系障害8件、良性、悪性及び詳細不明の新生物(嚢胞及びポリープを含む)4件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害、腎及び尿路障害、妊娠、産褥及び周産期の状態異常各3件、心臓障害、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、筋骨格系及び結合組織障害、血液及びリンパ系障害、免疫系障害各2件、胃腸障害、血管障害、肝胆道系障害各1件]に認められました。死亡例は、EFV/TDF/FTC群で2例[腎不全1例(薬剤関連性の疑いあり)、肺炎1例(薬剤関連性なし)]に認められました。また、投与中止に至った有害事象がテビケイ+ABC/3TC群で16例(精神障害4件、神経系障害1件、皮膚及び皮下組織障害2件、感染症及び寄生虫症4件、免疫系障害2件、代謝及び栄養障害1件、腎及び尿路障害1件、傷害、中毒及び処置合併症2件)、EFV/TDF/FTC群で58例[精神障害24件、神経系障害17件、皮膚及び皮下組織障害10件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常11件、胃腸障害8件、感染症及び寄生虫症3件、免疫系障害3件、代謝及び栄養障害3件、腎及び尿路障害3件、耳及び迷路障害3件、血液及びリンパ系障害2件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害2件、臨床検査値異常1件、筋骨格系及び結合組織障害1件、良性、悪性及び詳細不明の新生物(嚢胞及びポリープを含む)1件]に認められました。
TVCX00134-D1902D 改訂年月2019年2月