SPRING-2試験
（第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、ラルテグラビル（RAL）を対照薬として、テビケイ（DTG）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者822例（HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方法】

第Ⅲ相臨床試験、多施設、無作為化、ダブルダミーによる二重盲検並行群間比較検証試験、非劣性試験
HIV-1感染症患者をテビケイ50mgを1日1回投与するテビケイ群と、RAL 400mgを1日2回投与するRAL群の2群に無作為に割り付け、投与48週後及び96週後の有効性について、RAL群に対するテビケイ群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン10％）するとともに、安全性についても評価した。核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は、アバカビル/ラミブジン（ABC/3TC）600mg/300mgまたはテノホビル/エムトリシタビン（TDF/FTC）300mg/200mgをそれぞれ配合剤として1日1回投与した。

【評価項目】

【解析計画】

テビケイ群及びRAL群において、非劣性マージンを10％とし、投与48週後/96週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－10％より大きい場合、テビケイ群がRAL群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、ITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。なお、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時のHIV-1 RNA量別・背景療法（NRTI）別・ベースライン時のCD4陽性リンパ球数別）の解析を行った。さらに、投与24週から48週においてHIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後にHIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※2）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

※1 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※2 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団

 

［1）Raffi, F. et al.：Lancet 381（9868）：735-743, 2013］
［2）Raffi, F. et al.：Lancet Infect Dis 13（11）：927-935, 2013］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］
［１）、２） 本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、ヴィーブヘルスケア（株）が過去に、研究費、コンサルティング費、アドバイザー料、アドバイザリーボードメンバーとしての謝礼、継続教育費、講演料、学会およびワークショップへの参加費、旅費を支払った者が含まれる。著者の1人は、ヴィーブヘルスケア（株）の最高経営責任者である。]

患者背景：ITT-E集団

テビケイの抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）

投与48週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、ITT-E集団においてテビケイ群で88％であり、RAL群に対するテビケイ群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：2.5％（95％CI：－2.2,7.1）］。また、per-protocol集団においても、テビケイ群で90％であり、RAL群に対するDTG群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：1.6％（95％CI：－2.7, 5.9）］。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel法による層別解析に基づいた調整済みの差（非劣性マージン10％）

テビケイのベースライン時のHIV-1 RNA量別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のベースライン時のHIV-1 RNA量＞100,000copies/mLの患者さんが50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で82％、96週後で78％でした。

テビケイのベースライン時のCD4陽性リンパ球数別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のベースライン時のCD4陽性リンパ球数＜200cells/mm³の患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で78％、96週後で71％でした。

テビケイの背景療法（NRTI）別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のうちNRTIとしてABC/3TCが併用されていた患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で86％、投与96週後で74％でした。

テビケイの免疫学的効果（副次評価項目）

投与48週後及び96週後におけるテビケイ群のCD4陽性リンパ球数の変化量（中央値）は、それぞれ＋230cells/mm³、＋276cells/mm³でした。

テビケイのウイルス学的治療アウトカム（主要及び副次評価項目）

投与48週及び96週におけるウイルス学的ノンレスポンスは、テビケイ群ではそれぞれ20例、22例、RAL群ではそれぞれ31例、43例でした。投与48週及び96週においてウイルス学的データが得られなかった患者は、テビケイ群ではそれぞれ30例、57例、RAL群ではそれぞれ29例、54例でした。

テビケイの耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

テビケイ群では、INSTI及びNRTIに対する耐性変異はいずれも0例でした。

安全性

SPRING-2試験における投与96週後の副作用発現率は、テビケイ群30％（124/411例）、RAL群29％（121/411例）でした。なお、重篤な有害事象がテビケイ群で41例［感染症及び寄生虫症15件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）、免疫系障害各4件、胃腸障害、傷害、中毒及び処置合併症、肝胆道系障害、腎及び尿路障害各3件、精神障害、神経系障害、呼吸器、胸郭及び縦隔障害各2件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、血液及びリンパ系障害、筋骨格系及び結合組織障害、心臓障害、耳及び迷路障害、代謝及び栄養障害、社会環境各1件］、RAL群で48例［感染症及び寄生虫症18件、胃腸障害7件、傷害、中毒及び処置合併症、精神障害各6件、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）、神経系障害各4件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常3件、肝胆道系障害2件、免疫系障害、呼吸器、胸郭及び縦隔障害、血液及びリンパ系障害、筋骨格系及び結合組織障害、臨床検査値異常、妊娠、産褥及び周産期の状態異常、生殖系及び乳房障害、血管障害各1件］に認められました。死亡例は、テビケイ群で1例［他殺（薬剤関連性なし）］、RAL群で1例［自殺（薬剤関連性なし）］に認められました。
また、投与中止に至った有害事象がテビケイ群で10例（C型肝炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各2件、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中アルカリフォスファターゼ増加、血中ビリルビン増加、肝機能検査異常、悪心、嘔吐、肝炎、錯乱状態、薬剤過敏症、浮動性めまい、頭痛、発疹、不整脈、異常感、自殺各1件）、RAL群で10例（C型肝炎、膿瘍、非結核性抗酸菌症、インフルエンザ、ウイルス性リンパ節炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、悪心、舌の血腫、肝炎、肝毒性、自殺既遂、自殺企図、過敏症、痙攣、薬疹、リンパ節腫大、意図的な多量服用、筋肉痛各1件）に認められました。