SAILING試験
（第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤（INSTI）の投与経験のない成人HIV-1感染症患者に背景療法を併用した場合における、ラルテグラビル（RAL）を対照薬とするテビケイ（DTG）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験があり、かつINSTIの投与経験のない成人HIV-1感染症患者719例^注（HIV-1 RNA量＞400copies/mL^※1）

【方法】

第Ⅲ相臨床試験、多施設、無作為化、ダブルダミーによる二重盲検並行群間比較検証試験、非劣性試験
HIV-1感染症患者をテビケイ50mg 1日1回＋背景療法^※2を行うテビケイ群と、RAL 400mg 1日2回＋背景療法^※2を行うRAL群の2群に無作為に割り付け、投与24週後及び48週後の有効性について、RAL群に対するテビケイ群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン12％）するとともに、安全性についても評価した。有効性についてはmITT-E集団^※3とper-protocol集団^※4の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。

【評価項目】

【解析計画】

テビケイ群及びRAL群において、非劣性マージンを12％とし、投与24週後/48週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－12％より大きい場合、テビケイ群がRAL群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、mITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。なお、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時のHIV-1 RNA量別・ベースライン時のCD4陽性リンパ球数別・背景療法の感受性スコア別・DRV/r使用の有無別）の解析を行った。さらに、ウイルス学的無効（投与16週までのHIV-1 RNA量減少が＜1log₁₀ copies/mL（＜400copies/mLの場合を除く）、または投与24週以降にHIV-1RNA量≧400copies/mLが連続して検出された場合）及びウイルス学的リバウンド（HIV-1 RNA量＜400copies/mLに至った後にHIV-1 RNA量≧400copies/mLに再上昇した時、HIV-1 RNA量最低値が≧400copies/mLの場合に、最低値よりも＞1log₁₀ copies/mLの上昇が確認された場合）が認められた場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※6）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

注 GCP違反の1施設の4例が有効性解析から除外 （mITT-E解析）

※1 スクリーニング時にHIV-1 RNA量≧1,000copies/mLの場合を除き、2回連続でHIV-1 RNA量＞400copies/mL

※2 2剤までとし、少なくとも1剤は感受性のある薬剤を使用

※3 mITT-E集団：ITT-E集団からGCP違反の1施設の4例を除外した集団

※4 per-protocol集団：mITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団

※5 mITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※6 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

 

［1）Cahn, P. et al.：Lancet 382（9893）：700-708, 2013］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］
［１）本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、アドバイザリーボードメンバー、演者、研究者としてヴィーブヘルスケア（株）を支援した者が含まれる。］

患者背景：mITT-E集団

テビケイの抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）

投与48週後にHIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、mITT-E集団においてテビケイ群で71％であり、RAL群に対するテビケイ群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.4％（95％CI：0.7,14.2）］。また、per-protocol集団においても、テビケイ群で73％であり、RAL群に対するテビケイ群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.5％（95％CI：0.6, 14.3）］。そこで、優越性解析を行ったところ、RAL群に対するテビケイ群の優越性［調整後の差^※1：mITT-E集団7.4％（95％CI：0.7, 14.2）、per-protocol集団7.5％（95％CI：0.6, 14.3）、mITT-E集団P＝0.030（両側検定）］が検証されました。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel法による層別解析に基づいた調整済みの差（非劣性マージン12％）

テビケイのベースライン時のHIV-1 RNA量別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のベースライン時のHIV-1 RNA量＞50,000copies/mLの患者さんが50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で62%でした。

テビケイのベースライン時のCD4陽性リンパ球数別抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のベースライン時のCD4陽性リンパ球数＜200cells/mm³の患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与48週後で64％でした。

テビケイのベースライン時の背景療法感受性スコア別の抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

ベースライン時の背景療法の感受性スコアにかかわらず、テビケイ群のHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した患者さんの割合は、投与48週後で67～72％でした。

DRV/rの使用の有無による抗ウイルス効果（副次評価項目、サブグループ解析）

テビケイ群のうちDRV/r使用なしの患者さんがHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した割合は、投与24週後で79％、48週後で71％でした。

テビケイの免疫学的効果（副次評価項目）

投与24週後及び48週後におけるテビケイ群のCD4陽性リンパ球数の変化量（平均値）は、それぞれ＋114cells/mm³、＋162cells/mm³でした。

テビケイのウイルス学的治療アウトカム（主要及び副次評価項目）

投与24週及び48週におけるウイルス学的ノンレスポンスは、テビケイ群ではそれぞれ53例、71例、RAL群ではそれぞれ86例、100例でした。投与24週及び48週においてウイルス学的データが得られなかった患者は、テビケイ群ではそれぞれ20例、32例、RAL群ではそれぞれ23例、31例でした。

テビケイの耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

投与24週及び48週におけるテビケイ群のINSTIに対する耐性変異は、それぞれ2例、4例に認められました。

安全性

SAILING試験における投与48週後の副作用発現率は、テビケイ群20％（73/357例）、RAL群23％（85/362例）でした。なお、重篤な副作用がテビケイ群で2例（肝毒性、筋炎、急性腎不全各1件）、RAL群で4例（口腔粘膜水泡形成、膵炎、肝炎、自殺念慮、かゆみを伴う発疹各1件）に認められました。死亡例は、RAL群で3例［転移性腺がん、多臓器不全、子宮頸がん各1例（薬剤関連性なし）］に認められました。また、投与中止に至った副作用がテビケイ群で3例（トランスフェラーゼ増加、肝毒性、筋炎、急性腎不全各1件）、RAL群で5例（悪心、口腔粘膜水泡形成、自殺念慮、膵炎、肝炎各1件）が認められました。