耐性変異／相互作用

トリーメク配合錠の大規模臨床試験における耐性変異の発現（海外データ）

抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者を対象とした4つの大規模臨床試験（SINGLE^1-3）、FLAMINGO^4-6）、ARIA^7）、SPRING-2^8-10）試験）では、DTG投与症例におけるINSTI、NRTI、NNRTI、PIに対する耐性変異の発現は認められませんでした。
また、抗HIV薬による治療経験のあるHIV感染症患者を対象としたSAILING^11、12）試験では、INSTI耐性変異が1％（4例）に認められ、うち1例はベースライン時のRALに対する主要な耐性変異でした（Q148H/G140S pathway）。残り3例のうち2例はR263KまたはR263R/K mixture、1例はV151V/Iの耐性変異が認められましたが、それらのFC^†は2未満あるいは変化なしでした。

† Fold change

抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症者における耐性発現^1-10）

DTG投与症例（合計1,315例）における
INSTI、NRTI、NNRTI、PIに対する耐性発現率：0％

抗HIV薬による治療経験のあるHIV感染症患者における耐性発現^11-12）

DTG投与症例（354例）における
INSTIに対する耐性発現率：1％（4例）

［1）Walmsley, S.L., et al. : N Engl J Med, 369（19）, 1807-1818（2013）］　［2）Walmsley, S.L., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr, 70（5）, 515-519（2015）］

［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］　［4）Clotet, B., et al. : Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］

［5）Molina, J.M., et al. : Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］　［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］

［7）Orrell C., et al.: Lancet HIV, 4（12）, e536-e546（2017）］　［8）Raffi, F., et al. : Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］

［9）Raffi, F., et al. : Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］　［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

［11）Cahn, P., et al. : Lancet, 382（9893）, 700-708（2013）］　［12）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］

ドルテグラビルは、IAS-USAガイドラインにおいてジェネティックバリアについての記載があります。

［［IAS-USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）：Table2」］

耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

STRIIVING試験の投与24週及び48週におけるプロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗（PDVF）は、いずれの群においても0例でした。

プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗（PDVF）時における耐性変異発現例数
（ウイルス学的エンドポイント）

※PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）の定義：無作為割り付け後に血漿中HIV-1 RNA量≧400copies/mLが2回連続検出された場合。

a：血漿中HIV-1 RNA量　58copies/mL、 64copies/mL、 71copies/mL

b：血漿中HIV-1 RNA量　55copies/mL、 55copies/mL、 61copies/mL、85copies/mL

c：血漿中HIV-1 RNA量　51copies/mL

d：血漿中HIV-1 RNA量　53copies/mL、 54copies/mL、 156copies/mL

［添付文書改訂時の評価資料：海外臨床試験（201147）］

SAILING試験の投与48週において、DTG群でINSTI耐性変異が認められた4例のうち1例はベースライン時にRALに対する主要な耐性変異が認められました（Q148H/G140S pathway）。残り3例のうち2例はR263KまたはR263R/K mixture、1例はV151V/Iの耐性変異が認められましたが、それらのFC^†は2未満あるいは変化なしでした。

† Fold Change

プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗（PDVF）時における耐性変異発現症例数
（ウイルス学的エンドポイント）

※ PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）の定義：

・ウイルス学的無効：投与16週目までの血漿中HIV-1 RNA量減少が＜1 log₁₀ copies/mL（＜400copies/mLの場合を除く）、または投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧400copies/mLが検出された場合。

・ウイルス学的リバウンド：血漿中HIV-1 RNA量＜400copies/mLに至った後に血漿中HIV-1 RNA量≧400copies/mLに再上昇した場合、血漿中HIV-1 RNA量最低値が≧400copies/mLの時に、最低値よりも＞1 log₁₀ copies/mLの上昇が確認された場合。

［Cahn, P., et al. : Lancet, 382（9893）, 700-708（2013）］

［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］

ドルテグラビル（DTG）、ラルテグラビル（RAL）及びelvitegravir（EVG）^＊を用いた継代培養実験（in vitro）

DTGでは、全試験期間を通して10nM未満の濃度でウイルスの複製を阻止しました。

DTG、RAL及びEVGのウイルス複製阻止濃度（in vitro）

＊ EVG：単剤は国内未承認

【試験方法】

HIV-1 strain ⅢBが持続感染したMolt-4とMT-2細胞を混合培養し、そこに薬剤（ドルテグラビル（DTG）、ラルテグラビル（RAL）、EVG^＊）を添加して培養後、培養上清を採取し、MT-2細胞と混合してHIV-1をMT-2細胞に感染させた。その後、薬剤（DTG、RAL、EVG）の存在下で継代培養した。細胞傷害効果を観察し、各薬剤の濃度を段階的に高めるとともに、ウイルスゲノムの遺伝子解析及び分離ウイルスの薬剤に対する感受性試験を行い、ウイルスの複製が認められた時点における各薬剤の濃度を測定した。

＊EVG：elvitegravir、単剤は国内未承認

［Kobayashi, M. et al.：Antimicrob Agents Chemother 55（2）, 813-821（2011）］

インテグラーゼ阻害剤（INSTI）の解離速度について

ドルテグラビル（DTG）の野生型IN-DNA複合体^※からの解離半減期は71時間でした。

野生型IN-DNA複合体からのINSTIの解離半減期（in vitro）

※IN-DNA複合体：インテグラーゼとDNAの複合体　＊1 RAL：ラルテグラビル　＊2 EVG：elvitegravir、単剤は国内未承認

【試験方法】

野生型及びINSTI耐性変異を有するインテグラーゼとビオチン標識DNA-SPAビーズで複合体を形成させ、さらに3H（トリチウム）で標識したDTG、RAL及びEVGをそれぞれ加え結合させた。そこに非標識INSTIを過剰に添加することにより解離反応を起こし、解離半減期を算出した。

［Hightower, K. E. et al.: Antimicrob Agents Chemother 55（10）, 4552-4559（2011）］

トリーメク配合錠の製剤及び組成

トリーメク配合錠の成分は、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジンです。
食事の有無にかかわらず投与可能な1日1回1錠^※の配合剤です。

トリーメク配合錠の投与法

［製品添付文書 2018年10月改訂（第7版）］

ドルテグラビルの代謝

ドルテグラビルは、主に肝臓でUGT1A1によりグルクロン酸抱合されて代謝される薬剤です。

［1）承認時評価資料：海外臨床試験（ING111853）］　［2）承認時評価資料：代謝に関する試験（RD2008/01339/00）］

［3）Song, I. H., et al. : Clin Pharmacol Drug Dev, 2（4）, 342-348（2013）］　［4）Reese, M. J., et al. : Drug Metab Dispos, 41（2）, 353-361（2013）］

［5）承認時評価資料：代謝に関する試験（RD2008/00373/00）］

トリーメク配合錠の相互作用

ドルテグラビルは主にUGT1A1の基質であり、CYP3A4でもわずかに代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター2（OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。アバカビルは主にアルコールデヒドロゲナーゼ及びUGT2B7で代謝される。ラミブジンはOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質である（「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照）。

併用注意（併用に注意すること）

［1）Song, I., et al. : Antimicrob Agents Chemother 55（7）, 3517-3521（2011）］　［2）Song, I., et al. : Eur J Clin Pharmacol 70（10）, 1173-1179（2014）］

［3）Song, I., et al. : Antimicrob Agents Chemother 58（11）, 6696-6700（2014）］　［4）承認時評価資料：薬物相互作用に関する試験（200901）］

［5）Dooley, K.E., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr 62（1）, 21-27（2013）］　［6）承認時評価資料：薬物相互作用に関する試験（201167）］

［7）Patel, P., et al. : J Antimicrob Chemother 66（7）, 1567-1572（2011）］　［8）McDowell, J.A., et al. : Antimicrob Agents Chemother 44（6）, 1686-1690（2000）］

［製品添付文書 2018年10月改訂（第7版）より作成］

トリーメク配合錠
– DTGを含有する1日1回1錠製剤（SPR：single pill regimen）

［1）Walmsley, S.L., et al. : N Engl J Med 369（19）, 1807-1818, 2013］　［2）Walmsley, S.L., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr 70（5）, 515-519, 2015］

［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］　［4）Clotet, B., et al. : Lancet 383（9936）, 2222-2231, 2014］

［5）Molina, J.M., et al. : Lancet HIV 2（4）, e127-e136, 2015］　［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］　［7）Orrell C et al.: Lancet HIV 4（12）, e536-e546, 2017］

［8）Raffi, F., et al. : Lancet 381（9868）, 735-743, 2013］　［9）Raffi, F., et al. : Lancet Infect Dis 13（11）, 927-935, 2013］　［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

［11）Cahn, P., et al. : Lancet 382（9893）, 700-708, 2013］　［12）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］　［13）添付文書改訂時の評価資料：海外臨床試験（201147）］

［14）IAS-USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」

［15）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version9.1（2018年10月版）」］