耐性変異／相互作用

トリーメク配合錠の抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者を対象とした大規模臨床試験における耐性変異の発現（海外データ）

抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者を対象とした4つの大規模臨床試験（SINGLE^1-3）、FLAMINGO^4-6）、ARIA^7）、SPRING-2^8-10）試験）では、DTG投与症例におけるINSTI、NRTI、NNRTI、PIに対する耐性変異の発現は認められませんでした。

抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者における耐性発現^1-10）

DTG投与症例（合計1,315例）における
INSTI、NRTI、NNRTI、PIに対する耐性発現率：0%

［1）Walmsley, S.L., et al. : N Engl J Med, 369（19）, 1807-1818（2013）］　［2）Walmsley, S.L., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr, 70（5）, 515-519（2015）］

［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］　［4）Clotet, B., et al. : Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］

［5）Molina, J.M., et al. : Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］　［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］

［7）Orrell C., et al.: Lancet HIV, 4（12）, e536-e546（2017）］　［8）Raffi, F., et al. : Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］

［9）Raffi, F., et al. : Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］　［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

ドルテグラビルは、IAS-USAガイドラインにおいてジェネティックバリアについての記載があります。

［［IAS-USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）：Table2」］

耐性変異の発現（ウイルス学的エンドポイント）

注 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）の定義：投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合。

† 表現型で感受性に変化のみられないE157Q/P polymorphismが1例発現。

［Walmsley, S. L., et al.: N Engl J Med 369（19）,1807-1818（2013）より作表］、［Walmsley, S. L., et al.: J Acquir Immune Defic Syndr 70（5）,515-519（2015）より作表］

［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］

注 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）の定義：投与24週あるいは24週後以降に血漿中HIV-1 RNA量＞200copies/mLが2回連続して検出された場合。

［Clotet, B. et al.: Lancet 383（9936）,2222-2231（2014）より作表］、［Molina, J. M., et al. : Lancet HIV 2（4）,e127-e136（2015）より作表］、［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］

注 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）の定義：投与24週から48週において血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合。

a）T97T/A、E138E/D、V151V/I、N155H　　b）T97T/A、E138E/D、V151V/I、N155H

［Raffi, F. et al.: Lancet 381（9868）,735-743（2013）より改変］、［Raffi, F., et al.: Lancet Infect Dis, 13（11）,927-935（2013）より改変］、［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

※ ウイルス学的治療中止の定義： 投与24週あるいは24週後以降に血漿中HIV-1 RNA量≧400copies/mLが2回連続して検出された場合。

† 表現型で感受性に変化のみられないLys219GlnまたはGlu138Glyの置換が2例発現。

［Orrell, C., et al. : Lancet HIV 4（12）, e536-e546（2017）より作表］

ドルテグラビル（DTG）、ラルテグラビル（RAL）及びelvitegravir（EVG）^＊を用いた継代培養実験（in vitro）

DTGでは、全試験期間を通して10nM未満の濃度でウイルスの複製を阻止しました。

DTG、RAL及びEVGのウイルス複製阻止濃度（in vitro）

＊ EVG：単剤は国内未承認

【試験方法】

HIV-1 strain ⅢBが持続感染したMolt-4とMT-2細胞を混合培養し、そこに薬剤（ドルテグラビル（DTG）、ラルテグラビル（RAL）、EVG^＊）を添加して培養後、培養上清を採取し、MT-2細胞と混合してHIV-1をMT-2細胞に感染させた。その後、薬剤（DTG、RAL、EVG）の存在下で継代培養した。細胞傷害効果を観察し、各薬剤の濃度を段階的に高めるとともに、ウイルスゲノムの遺伝子解析及び分離ウイルスの薬剤に対する感受性試験を行い、ウイルスの複製が認められた時点における各薬剤の濃度を測定した。

＊EVG：elvitegravir、単剤は国内未承認

［Kobayashi, M. et al.：Antimicrob Agents Chemother 55（2）, 813-821（2011）］

インテグラーゼ阻害剤（INSTI）の解離速度について

ドルテグラビル（DTG）の野生型IN-DNA複合体^※からの解離半減期は71時間でした。

野生型IN-DNA複合体からのINSTIの解離半減期（in vitro）

※IN-DNA複合体：インテグラーゼとDNAの複合体　＊1 RAL：ラルテグラビル　＊2 EVG：elvitegravir、単剤は国内未承認

【試験方法】

野生型及びINSTI耐性変異を有するインテグラーゼとビオチン標識DNA-SPAビーズで複合体を形成させ、さらに³H（トリチウム）で標識したDTG、RAL及びEVGをそれぞれ加え結合させた。そこに非標識INSTIを過剰に添加することにより解離反応を起こし、解離半減期を算出した。

［Hightower, K. E. et al.: Antimicrob Agents Chemother 55（10）, 4552-4559（2011）］

トリーメク配合錠の製剤及び組成

トリーメク配合錠の成分は、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジンです。
食事の有無にかかわらず投与可能な1日1回1錠^※の配合剤です。

トリーメク配合錠の投与法

［製品添付文書 2018年10月改訂（第7版）］

ドルテグラビルの代謝

ドルテグラビルは、主に肝臓でUGT1A1によりグルクロン酸抱合されて代謝される薬剤です。

［1）承認時評価資料：海外臨床試験（ING111853）］　［2）承認時評価資料：代謝に関する試験（RD2008/01339/00）］

［3）Song, I. H., et al. : Clin Pharmacol Drug Dev, 2（4）, 342-348（2013）］　［4）Reese, M. J., et al. : Drug Metab Dispos, 41（2）, 353-361（2013）］

［5）承認時評価資料：代謝に関する試験（RD2008/00373/00）］

トリーメク配合錠の相互作用

ドルテグラビルは主にUGT1A1の基質であり、CYP3A4でもわずかに代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター2（OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。アバカビルは主にアルコールデヒドロゲナーゼ及びUGT2B7で代謝される。ラミブジンはOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質である（「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照）。

併用注意（併用に注意すること）

［1）Song, I., et al. : Antimicrob Agents Chemother 55（7）, 3517-3521（2011）］　［2）Song, I., et al. : Eur J Clin Pharmacol 70（10）, 1173-1179（2014）］

［3）Song, I., et al. : Antimicrob Agents Chemother 58（11）, 6696-6700（2014）］　［4）承認時評価資料：薬物相互作用に関する試験（200901）］

［5）Dooley, K.E., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr 62（1）, 21-27（2013）］　［6）承認時評価資料：薬物相互作用に関する試験（201167）］

［7）Patel, P., et al. : J Antimicrob Chemother 66（7）, 1567-1572（2011）］　［8）McDowell, J.A., et al. : Antimicrob Agents Chemother 44（6）, 1686-1690（2000）］

［製品添付文書 2018年10月改訂（第7版）より作成］

トリーメク配合錠
– DTGを含有する1日1回1錠製剤（SPR：single pill regimen）

［1）Walmsley, S.L., et al. : N Engl J Med 369（19）, 1807-1818, 2013］　［2）Walmsley, S.L., et al. : J Acquir Immune Defic Syndr 70（5）, 515-519, 2015］

［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］　［4）Clotet, B., et al. : Lancet 383（9936）, 2222-2231, 2014］

［5）Molina, J.M., et al. : Lancet HIV 2（4）, e127-e136, 2015］　［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］　［7）Orrell C et al.: Lancet HIV 4（12）, e536-e546, 2017］

［8）Raffi, F., et al. : Lancet 381（9868）, 735-743, 2013］　［9）Raffi, F., et al. : Lancet Infect Dis 13（11）, 927-935, 2013］　［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

［11）Cahn, P., et al. : Lancet 382（9893）, 700-708, 2013］　［12）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］　［13）添付文書改訂時の評価資料：海外臨床試験（201147）］

［14）IAS-USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」

［15）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version9.1（2018年10月版）」］