FLAMINGO試験
（後期第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

ダルナビル/リトナビル（DRV/r）を対照薬として、ドルテグラビル（DTG）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者485例（ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方法】

多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較検証試験（非劣性試験）
対象患者を、DTG 50mgを1日1回投与するDTG群、またはDRV/r（800mg/100mg）を1日1回投与するDRV/r群の2群に無作為に割り付け、投与48週後及び96週後の有効性について、DRV/r群に対するDTG群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン12％）するとともに、安全性についても評価した。有効性について、mITT-E集団^※1及びper-protocol集団^※2の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行った。
核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は、アバカビル/ラミブジン（ABC/3TC）600mg/300mgまたはテノホビル/エムトリシタビン（TDF/FTC）300mg/200mgをそれぞれ配合剤として1日1回投与した。

【評価項目】

【解析計画】

DTG群及びDRV/r群において、投与48週後/96週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－12％より大きい場合、DTG群がDRV/r群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、mITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されていた。優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。なお、両群の奏効率は、Snapshotアルゴリズム解析によって算出し、両群間の奏効率の差は、Cochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた層別解析に基づいて調整後、算出した。主要評価項目について、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時の背景療法（NRTI）別）によって評価し、項目のいずれかにおいて効果に差が認められた場合は、その効果についてロジスティック回帰分析による評価を行った。さらに、投与24週あるいは24週後以降に血漿中HIV-1 RNA量＞200copies/mLが2回連続して検出された場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※4）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

※1 mITT-E集団：ITT-E集団からGCP（Good Clinical Practice）違反の1施設の1例を除外した集団

※2 per-protocol集団：mITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団

※3 mITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施
（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※4 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団

［1）Clotet, B., et al.：Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］
［2）Molina, J. M. et al. : Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］
［1）、2） 本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、アドバイザリーボードメンバー、演者、
コンサルタント、研究者としてヴィーブヘルスケア（株）を支援した者が含まれる。］

抗ウイルス効果：mITT-E集団〔投与48週後及び96週後（主要及び副次評価項目）〕

投与48週後（主要評価項目）に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、mITT-E集団においてDTG群で90％であり、DRV/r群に対するDTG群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.1％（95％CI：0.9,13.2）］。また、per-protocol集団においても、DTG群で91％であり、DRV/r群に対するDTG群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：7.4％（95％CI：1.4, 13.3）］。そこで、優越性解析を行ったところ、DRV/r群に対するDTG群の優越性［調整後の差^※1：mITT-E集団7.1％（95％CI：0.9,13.2）、per-protocol集団7.4％（95％CI：1.4, 13.3）、mITT-E集団P＝0.025（両側検定）］が検証されました。
投与96週後（副次評価項目）に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、mITT-E集団においてDTG群で80％であり、DRV/r群に対するDTG群の非劣性が検討されました［調整後の差^※1：12.4％（95％CI：4.7, 20.2）］。また、per-protocol集団においても、DTG群で83％であり、DRV/r群に対するDTG群の非劣性が検討されました［調整後の差^※1：12.9％（95％CI：5.3, 20.6）］。そこで、優越性解析を行ったところ、DRV/r群に対するDTG群の優越性［調整後の差^※1：mITT-E集団12.4％（95％CI：4.7, 20.2）、per-protocol集団12.9％（95％CI：5.3, 20.6）、mITT-E集団P＝0.002（両側検定）］が検討されました。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた層別解析に基づく調整済みの差（非劣性マージン12％）

［Clotet, B., et al. : Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］
［Molina, J. M. et al. : Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］

背景療法（NRTI）別抗ウイルス効果〔投与48週後及び96週後（副次評価項目、サブグループ解析）〕

投与48週後及び96週後における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、背景療法がABC/3TCの症例においてDTG群ではそれぞれ90％（71/79例）、82％（65/79例）でした。

ウイルス学的治療アウトカム〔投与48週及び96週（主要及び副次評価項目）〕

投与48週及び96週におけるウイルス学的ノンレスポンスは、DTG群でそれぞれ15例、19例、DRV/r群で18例、28例であり、ウイルス学的データが得られなかった患者は、DTG群で10例、29例、DRV/r群で24例、50例でした。

耐性変異の発現〔投与48週及び96週（ウイルス学的エンドポイント）〕

投与48週及び96週におけるINSTI、PI及びNRTIに対する耐性変異は、DTG群、DRV/r群のいずれにおいても0例でした。

安全性

本試験における投与96週後の副作用発現率は、DTG群34％（83/242例）、DRV/r群51％（124/242例）でした。なお、重篤な有害事象がDTG群で36例（感染症及び寄生虫症9件、胃腸障害6件、精神障害6件、傷害、中毒及び処置合併症5件、心臓障害4件、神経系障害4件、筋骨格系及び結合組織障害2件、呼吸器、胸郭及び縦隔障害2件）、DRV/r群で21例（感染症及び寄生虫症10件、胃腸障害2件、精神障害1件、傷害、中毒及び処置合併症1件、心臓障害1件、神経系障害1件、筋骨格系及び結合組織障害2件、免疫系障害2件）に認められました。死亡例は、DTG群で1例［自殺（薬剤関連性なし）］に認められました。また、投与中止に至った有害事象がDTG群で7例［胃腸障害2件、神経系障害2件、感染症及び寄生虫症1件、精神障害1件、腎及び尿路障害1件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）1件］、DRV/r群で15例（胃腸障害3件、神経系障害3件、感染症及び寄生虫症2件、精神障害2件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常2件、臨床検査値異常2件、腎及び尿路障害1件、皮膚及び皮下組織障害2件、免疫系障害1件、生殖系及び乳房障害1件）が認められました。