SPRING-2試験
（第Ⅲ相臨床試験：海外データ）

試験概要

【目的】

ラルテグラビル（RAL）を対照薬として、ドルテグラビル（DTG）の非劣性を検証する。

【対象】

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者822例（ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方法】

多施設共同、無作為化、ダブルダミーによる二重盲検並行群間比較検証試験（非劣性試験）
対象患者を、DTG 50mgを1日1回投与するDTG群、またはRAL 400mgを1日2回投与するRAL群の2群に無作為に割り付け、投与48週後及び96週後の有効性について、RAL群に対するDTG群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（非劣性マージン10％）するとともに、安全性についても評価した。核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は、アバカビル/ラミブジン（ABC/3TC）600mg/300mgまたはテノホビル/エムトリシタビン（TDF/FTC）300mg/200mgをそれぞれ配合剤として1日1回投与した。

【評価項目】

【解析計画】

DTG群及びRAL群において、非劣性マージンを10％とし、投与48週後/96週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合の両群間の差における95％CIの下限が－10％より大きい場合、DTG群がRAL群に対して非劣性であると検証（投与48週後）及び検討した。さらに、ITT-E集団とper-protocol集団の両方で非劣性が示された場合、引き続き優越性解析を行うことがプロトコールで規定されており、優越性については、95％CIの下限が事前に設定した基準である0％を上回っている場合に検証（投与48週後）及び検討した。なお、両群の奏効率は、Snapshotアルゴリズム解析によって算出し、両群間の奏効率の差は、Cochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた層別解析に基づいて調整後、算出した。主要評価項目においては、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時の背景療法（NRTI）別）の影響について検討した。さらに、投与24週から48週において血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが2回連続及び/または投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合をウイルス学的治療失敗（PDVF^※2）とプロトコールで規定し、PDVFに至った症例における投与48週後/96週後の耐性変異の発現を検討した。

【試験デザイン】

※1 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた）

※2 PDVF（Protocol Defined Virologic Failure）：プロトコールで規定されたウイルス学的治療失敗

ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団

［1）Raffi, F., et al.：Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］
［2）Raffi, F., et al.：Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］
［1）、2） 本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、ヴィーブヘルスケア（株）が過去に、研究費、コンサルティング費、アドバイザー料、アドバイザリーボードメンバーとしての謝礼、継続教育費、講演料、学会およびワークショップへの参加費、旅費を支払った者が含まれる。著者の1人は、ヴィーブヘルスケア（株）の最高経営責任者である。］

抗ウイルス効果：ITT-E集団〔投与48週後及び96週後（主要及び副次評価項目）〕）

投与48週後（主要評価項目）に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、ITT-E集団においてDTG群で88％であり、RAL群に対するDTG群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1：2.5％（95％CI：－2.2, 7.1）］。また、per-protocol集団においても、DTG群で90％であり、RAL群に対するDTG群の非劣性が検証されました［調整後の差^※1： 1.6％（95％CI：－2.7, 5.9）］。
投与96週後（副次評価項目）に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、ITT-E集団においてDTG群で81％であり、RAL群に対するDTG群の非劣性が検討されました［調整後の差^※1：4.5％（95％CI：－1.1, 10.0）］。また、per-protocol集団においても、DTG群で83％であり、RAL群に対するDTG群の非劣性が検討されました［調整後の差^※1： 3.2％（95％CI：－2.1, 8.6）］。

※1 Cochran-Mantel-Haenszel Weightを用いた層別解析に基づく調整済みの差（非劣性マージン10％）

［Raffi, F., et al. : Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］
［Raffi, F., et al. : Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］
［承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］

背景療法（NRTI）別抗ウイルス効果〔投与48週後及び96週後（副次評価項目、サブグループ解析）〕）

投与48週後及び96週後における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、背景療法がABC/3TCの症例においてDTG群ではそれぞれ86％（145/169例）、74％（125/169例）でした。

ウイルス学的治療アウトカム〔投与48週及び96週（副次評価項目、サブグループ解析）〕

投与48週及び96週におけるウイルス学的ノンレスポンスは、背景療法がABC/3TCの症例においてDTG群でそれぞれ7例、10例、RAL群で10例、16例であり、ウイルス学的データが得られなかった患者は、背景療法がABC/3TCの症例においてDTG群でそれぞれ17例、34例、RAL群で12例、24例でした。

耐性変異の発現〔投与48週及び96週（ウイルス学的エンドポイント）〕

投与48週及び96週におけるINSTI、NRTIに対する耐性変異は、DTG群ではいずれも0例でした。

安全性

本試験における投与96週後の副作用発現率は、DTG群30％（124/411例）、RAL群29％（121/411例）でした。なお、重篤な有害事象がDTG群で41例［感染症及び寄生虫症15件、良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）、免疫系障害各4件、胃腸障害、傷害、中毒及び処置合併症、肝胆道系障害、腎及び尿路障害各3件、精神障害、神経系障害、呼吸器、胸郭及び縦隔障害各2件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常、血液及びリンパ系障害、筋骨格系及び結合組織障害、心臓障害、耳及び迷路障害、代謝及び栄養障害、社会環境各1件］、RAL群で48例［感染症及び寄生虫症18件、胃腸障害7件、傷害、中毒及び処置合併症、精神障害各6件、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）、神経系障害各4件、一般・全身障害及び投与部位の状態異常3件、肝胆道系障害2件、免疫系障害、呼吸器、胸郭及び縦隔障害、血液及びリンパ系障害、筋骨格系及び結合組織障害、臨床検査値異常、妊娠、産褥及び周産期の状態異常、生殖系及び乳房障害、血管障害各1件］に認められました。死亡例は、DTG群で1例［他殺（薬剤関連性なし）］、RAL群で1例［自殺（薬剤関連性なし）］に認められました。
また、投与中止に至った有害事象がDTG群で10例（C型肝炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各2件、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中アルカリフォスファターゼ増加、血中ビリルビン増加、肝機能検査異常、悪心、嘔吐、肝炎、錯乱状態、薬剤過敏症、浮動性めまい、頭痛、発疹、不整脈、異常感、自殺各1件）、 RAL群で10例（C型肝炎、膿瘍、非結核性抗酸菌症、インフルエンザ、ウイルス性リンパ節炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、悪心、舌の血腫、肝炎、肝毒性、自殺既遂、自殺企図、過敏症、痙攣、薬疹、リンパ節腫大、意図的な多量服用、筋肉痛各1件）が認められました。