ガイドライン

厚生労働省 抗HIV治療ガイドライン①(2020年3月版)

初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせ

☆キードラッグが同じクラス内では推奨順とし、推奨レベルが同じ場合は、アルファベット順とした

注1) TAFは妊婦への安全性が確立していないので妊婦では推奨されない。TAFとリファマイシン系薬剤(RFP,RFB)との併用は推奨されない。
注2) 妊婦にも比較的安全に使用できる薬剤は次の通り。(DHHS perinatal guidelines 2020):ABC/3TC, DRV+rtv(1日2回), RAL(1日2回) 本表にはないが、TDF/FTCも妊婦に比較的安全に使用できる。
注3) RAL400mg錠以外はすべてQD(1日1回)。 RAL600mg錠は、1200mgを1日1回。
注4) cobiやrtvはCYP阻害作用を有するので、薬物相互作用に注意が必要(詳細は添付文書を参照)。 rtvはブースターとして少量を併用。
注5) 配合剤が入手困難な場合は個別の薬剤の組み合わせでもよい。

*1 HLA-B*5701を有する患者(日本人では稀)ではABCの過敏症に注意を要する。 ABC投与により心筋梗塞の発症リスクが高まるという報告がある。
*2 DTG/ABC/3TCはB型肝炎の合併がない患者にのみ推奨。
*3 RALはRAL600mg錠の2錠(1200mg)を1日1回内服か、RAL400mg1錠を1日2回内服が可能。
*4 ブースター(cobi, あるいはrtv)を併用する組み合わせであるため。
*5 RPVは血中HIV-RNA量が10万コピー/mL未満の患者にのみ推奨。 RPVはプロトンポンプ阻害剤内服者には使用しない。
*6 DTG/3TCはB型肝炎の合併がなく、血中HIV-RNA量が50万コピー/mL未満、薬剤耐性検査で3TC耐性のない患者にのみ推奨。

3TC=ラミブジン ABC=アバカビル BIC=ビクテグラビル DOR=ドラビリン DRV=ダルナビル DTG=ドルテグラビル EVG=エルビテグラビル FTC=エムトリシタビン RAL=ラルテグラビル RPV=リルピビリン TAF=テノホビル アラフェナミド cobi=コビシスタット rtv=リトナビル

[令和元年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による
「抗HIV治療ガイドライン(2020年3月版)」]

厚生労働省 抗HIV治療ガイドライン②(2020年3月版)

Ⅵ ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者での薬剤変更
3. 対象患者の絞り込み

抗HIV治療の変更によりどのような恩恵が得られるのかを考慮して、対象患者を絞り込む。薬剤変更の理由として、1日の服用回数や内服する錠剤数を減らすことによる利便性の向上、食事の条件の排除、毒性の軽減や副作用の回避、薬物相互作用の予防もしくは回避、妊娠の影響、コストの軽減、薬剤耐性に対するジェネティックバリアの強化などがあげられる。患者や医師が、現在起こっている副作用に気付かないか、それを過小評価している可能性にも注意する。この場合は、治療変更後に副作用があったことを自覚することもある。変更に伴う利益が、新規の薬剤による新たな副作用の出現やウイルス学的治療失敗に伴う薬剤耐性獲得といった不利益を上回るかどうかを慎重に判断する。

6. どの組み合わせに変更するのか
(2) 2剤療法への変更

薬剤の改善などにより長期にわたって良好な状態を維持できる患者の増加に伴い、NRTIによる長期的な有害事象の軽減や医療費の抑制といった観点から、抗HIV治療を導入と維持の2相に分けるという考え方もでてきている。生涯にわたって3剤併用療法が必要か否かは、現時点では結論は出ていないが重要な検討課題である。2剤療法には、キードラッグ1剤とNRTI 1剤の組み合わせと、キードラッグ2剤の組み合わせがある。第III相臨床試験でのエビデンスがあるDTG+3TCやDTG+RPVへの変更は、適切な症例を選択すれば、治療変更の選択肢として十分考慮できる。ただし、実臨床のデータは限られており、服薬アドヒアランス不良の症例への有効性は明らかでない。

キードラッグ1剤とNRTI1剤の組み合わせ

NRTI 1剤とINSTIを併用した組み合わせとしては、DTG+3TCが挙げられる。3剤療法からDTG+3TCにスイッチした第III相臨床試験には、現在進行中のTANGO試験がある13)。この試験は、TAFベースの3剤療法により6ヶ月以上ウイルス学的抑制となった症例が対象となり、前治療を継続する群とDTG/3TCの合剤にスイッチする群に1:1に無作為に割り付けられた。ウイルス学的治療失敗歴のある症例や、薬剤耐性の症例、B型肝炎を合併した症例(HBs抗原陽性・HBV DNA陽性のいずれかを満たす症例)が除外された。48週後のFDA snapshot解析による血中HIV RNA量50コピー/mL以上の割合は、DTG/3TC群で0.3%、3剤治療継続群で0.5%であり、3剤療法に対するDTG/3TCの非劣性が示された。また、DTG/3TC群で薬剤耐性を獲得した症例は報告されなかった。この結果から、DTG+3TCの変更はウイルス学的治療失敗歴がなく、DTGと3TCに対して耐性を認めず、B型肝炎合併がない症例については考慮すべき選択肢である(BI)。DTG/3TCの合剤であるドウベイト®配合錠が2020年1月に国内で承認を得た。これは、治療未経験者を対象に行ったGEMINI試験の結果に基づいたものである14)。ドウベイト®配合錠の効能または効果に関連する注意では、抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者に使用することと記載されている。
NRTI 1剤とPIを併用した組み合わせとしては、ATV/r+3TC、DRV/r+3TC、LPV/r+3TCなどのスイッチ試験の報告がある15–18)。TDF、TAF、ABCが使用できない場合など、DRV/r+3TCが妥当な選択肢になる可能性がある(CI)。

13. van Wyk J, et al.: Clin Infect Dis. 2020. pii: ciz1243. doi: 10.1093/cid/ciz1243.[Epub ahead of print]
14. Cahn P, et al.: Lancet 393(10167), 143-155(2019)
15. Perez-Molina JA, et al.: Lancet Infect Dis 15(7), 775-784(2015)
16. Arribas JR, et al.: Lancet Infect Dis 15(7), 785-792(2015)
17. Pulido F, et al.: Clin Infect Dis 65(12), 2112-2118(2017)
18. Fabbiani M, et al.: J Antimicrob Chemother 73(7), 1955-1964(2018)

[令和元年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による
「抗HIV治療ガイドライン(2020年3月版)」]

DHHSガイドライン①(2019年12月版)

aTAF and TDF are two forms of TFV approved by FDA. TAF has fewer bone and kidney toxicities than TDF, while TDF is associated with lower lipid levels. Safety, cost, and access are among the factors to consider when choosing between these drugs.

Note: The following are available as coformulated drugs: ABC/3TC, ATV/c, BIC/TAF/FTC, DOR/TDF/3TC注), DRV/c, DRV/c/TAF/FTC, DTG/3TC, DTG/ABC/3TC, EFV (400 mg or 600 mg)/TDF/3TC注), EFV/TDF/FTC, EVG/c/TAF/FTC, EVG/c/TDF/FTC, RPV/TAF/FTC, RPV/TDF/FTC, TAF/FTC, TDF/3TC注), and TDF/FTC.

Key: 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; ART = antiretroviral therapy; ARV = antiretroviral; ATV = atazanavir; ATV/c = atazanavir/cobicistat; ATV/r = atazanavir/ritonavir; BIC = bictegravir; CD4 = CD4 T lymphocyte; DOR = doravirine; DRV = darunavir; DRV/c = darunavir/cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; EVG = elvitegravir; EVG/c = elvitegravir/cobicistat; FDA = Food and Drug Administration; FTC = emtricitabine; HLA = human leukocyte antigen; INSTI = integrase strand transfer inhibitor; NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI = protease inhibitor; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirine; STR = single-tablet regimen; TAF = tenofovir alafenamide; TFV = tenofovir; TDF = tenofovir disoproxil fumarate

注)配合剤としては国内未承認

Table 6a. Recommended Antiretroviral Regimens for Initial Therapy

Selection of a regimen should be individualized based on virologic efficacy, potential adverse effects, childbearing potential and use of effective contraception, pill burden, dosing frequency, drug-drug interaction potential, comorbid conditions, cost, access, and resistance test results. Drug classes and regimens within each class are arranged first by evidence rating, and, when ratings are equal, in alphabetical order. Table 7 provides ARV recommendations based on specific clinical scenarios.

注)配合剤としては国内未承認

注)配合剤としては国内未承認

[DHHS(米国保健福祉省):HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン(2019年12月18日版)G-4〜5]

DHHSガイドライン②(2019年12月版)

Optimizing Antiretroviral Therapy in the Setting of Virologic Suppression (Last updated:December 18, 2019; last reviewed: December 18, 2019)

Reasons to Consider Regimen Optimization in the Setting of Viral Suppression

  • To simplify a regimen by reducing pill burden and/or dosing frequency 
  • To enhance tolerability and/or decrease short- or long-term toxicity (see Adverse Effects of Antiretroviral Agents and Table 18 for a more in-depth discussion of possible toxicities)
  • To prevent or mitigate drug-drug interactions (see Drug-Drug Interactions)
  • To eliminate food or fluid requirements
  • To allow for optimal use of ART during pregnancy or in cases where pregnancy may occur (see the Perinatal Guidelines)
  • To reduce costs (see Cost Considerations and Antiretroviral Therapy)

[DHHS(米国保健福祉省):HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン(2019年12月18日版)I-22]

Two-Drug Regimens

There is growing evidence that some two-drug regimens are effective in maintaining virologic control in patients who initiated therapy and achieved virologic suppression with three-drug regimens, provided their HIV is susceptible to both ARV drugs in the new regimen. However, since none of the two-drug regimens discussed below has adequate anti-HBV activity, these regimens are not recommended for individuals with HBV coinfection (AIII). Below are examples of successful strategies for switching from three- to two-drug regimens in persons with suppressed HIV.

Dolutegravir plus Rilpivirine

Two Phase 3 trials enrolled 1,024 participants with viral suppression for ≥1 year (defined by no HIV RNA >50 copies/mL in the past 6 months, and no more than one instance of HIV RNA 50–200 copies/mL in the 6–12 months before enrollment) who were on their first or second regimen and had no history of virologic failure and no documented evidence of any major drug-resistance mutations.28 Participants were randomized to remain on their combination ART regimen or to switch to a regimen of once-daily DTG plus RPV (early-switch arm). Viral suppression was maintained in 95% to 96% of the participants in both arms at 48 weeks. At 52 weeks, those who were randomized to remain on their current regimens were allowed to switch to DTG plus RPV (late-switch arm). At 100 weeks, 89% of participants in the early-switch arm and 93% of those in the late-switch arm maintained HIV RNA <50 copies/mL.29 DTG plus RPV is available as a coformulated single-tablet regimen. It is a reasonable option when the use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) is not desirable. DTG plus RPV should only be given to patients who do not have chronic HBV infection, have no evidence of resistance to either DTG or RPV, and have no significant drug-drug interaction that might reduce the concentration of either drug (AI).

28. Llibre JM, et al.: Lancet 391(10123), 839-849 (2018)
29. Aboud M, et al.: Lancet HIV 6(9), e576-e587 (2019)

Dolutegravir plus Lamivudine

A switch from three-drug regimens to DTG plus 3TC as maintenance strategy in patients with virologic suppression has been examined in a large randomized clinical trial (TANGO),30 in two small clinical trials,31,32 and in observational studies33,34 with good success. The result of the TANGO trial is discussed below.

The Phase 3 TANGO study enrolled participants who were on their first ARV regimen with HIV RNA <50 copies/mL for ≥6 months. Participants were randomized to switch to open label DTG plus 3TC (n = 369) or to continue their TAF-based triple therapy (n = 372). The participants had no history of virologic failure or evidence of resistance to DTG or 3TC and did not have HBV coinfection. At week 48, switching to DTG plus 3TC was non-inferior to continuing on the current regimen, with 93% of participants in both arms maintaining HIV RNA <50 copies/mL. No unexpected adverse events were identified as related to DTG or 3TC.30 Switching to a DTG plus 3TC regimen can be a good option for individuals who have no evidence of resistance to either drug and do not have HBV coinfection (AI).

30. van Wyk J, et al.: Presented at: IAS Conference on HIV Science. 2019. Mexico City, Mexico.
31. Taiwo BO, et al. Clin Infect Dis 66(11), 1794-1797 (2018)
32. Joly V, et al.: J Antimicrob Chemother 74(3), 739-745 (2019)
33. Maggiolo F, et al. : BMC Infect Dis 17(1), 215 (2017)
34. Borghetti A, et al.: HIV Med.  2018. doi: 10.1111/hiv.12611. [Epub ahead of print]

Ritonavir-Boosted Protease Inhibitor plus Lamivudine

A ritonavir-boosted protease inhibitor (PI/r) plus 3TC may be a reasonable option when the continued use of TDF, TAF, or ABC is contraindicated or not desirable. There is growing evidence that a PI/r-based regimen plus 3TC can maintain viral suppression in patients who initiated triple-drug therapy, who achieved sustained viral suppression for ≥1 year, and who have no evidence of, or risk for drug resistance to, either the PI/r or 3TC. Examples of boosted PI plus 3TC regimens that have been studied in clinical trials include the following:
• ATV/r plus 3TC (CI), 35,36
• Darunavir/ritonavir (DRV/r) plus 3TC (BI), 37
• LPV/r plus 3TC (CI). 38

Boosted Darunavir plus Dolutegravir

An open-label, Phase 3b, non-inferiority clinical trial randomized 263 participants who were on boosted DRV plus two NRTIs to continue on the same regimen or switch to boosted DRV plus DTG (study recruitment was stopped prematurely due to slow recruitment). At 48 weeks, the study demonstrated that switching to DTG plus boosted DRV was non-inferior to continuing triple therapy. In both arms, approximately 87% of participants maintained viral suppression at HIV RNA <50 copies/mL, and both groups had comparable rates of adverse events.39 Because of the small sample size of this study, the regimen of boosted DRV plus dolutegravir is only recommended if there are no other alternative options (CI). Similar results were observed in two small observational studies (13 participants and 56 participants).40,41

35. Perez-Molina JA, et al.: Lancet Infect Dis 15(7), 775-784 (2015)
36. Fabbiani M, et al.: J Antimicrob Chemother 73(7), 1955-1964 (2018)
37. Pulido F, et al.: Clin Infect Dis 65(12), 2112-2118 (2017)
38. Arribas JR, et al.: :Lancet Infect Dis 15(7), 785-792 (2015)
39. Spinner C, et al.: Presented at: IAS Conference on HIV Science. 2019. Mexico City, Mexico.
40. Capetti AF, et al.: BMC Infect Dis 17(1), 658 (2017)
41. Wheeler J, et al.: Int J STD AIDS 29(5), 520-522 (2018)

Table 2. Rating Scheme for Recommendations

[DHHS(米国保健福祉省):HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン(2019年12月18日版)I-25〜26]

PM-JP-DLL-WCNT-200008 作成年月2021年8月