【目的】

ウイルス学的抑制が得られている成人HIV-1感染症患者において、テノホビル アラフェナミド（TAF）をベースとした3～4剤併用レジメン^※１からドルテグラビル・ラミブジン（DTG・3TC）へ切り替えた場合の有効性を検証するとともに、安全性、忍容性を評価する。

【対象】

ウイルス学的抑制が得られている成人HIV-1感染症患者741例［ウイルス学的治療失敗（血漿中HIV-1 RNA量≧400copies/mL）がない、スクリーニング前6ヵ月超の血漿中HIV-1 RNA量が50copies/mL未満、TAFをベースとした3～4剤併用レジメンを使用］

【方法】

多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較検証試験（非劣性試験）
対象患者を、ドウベイト（DTG・3TC：50mg・300mg）を1日1回投与するDTG・3TC Switch群と現在のTAFをベースとしたレジメンを継続投与したTAF継続群の2群に無作為に割り付けた。投与48週時及び144週時の有効性について、TAF継続群に対するDTG・3TC Switch群の非劣性を検証（投与48週時）ならびに検討（投与144週時）するとともに、投与48週時及び144週時の安全性及び忍容性についても評価した。

評価項目

 【有効性】
主要評価項目（検証的な解析）：
投与48週時における血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLであった患者の割合^※2、ウイルス学的治療アウトカム
 

副次評価項目：
投与144週時における血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLであった患者の割合^※2、投与48週時及び144週時における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを維持した患者の割合^※2、ウイルス学的治療アウトカム、投与48週時及び144週時におけるベースライン時からのCD4陽性リンパ球数の変化量
ウイルス学的エンドポイント：投与48週時及び144週時における耐性変異の発現 など

探索的評価項目：
投与48週時におけるベースライン時のCD4陽性リンパ球数/使用薬剤別抗ウイルス効果^※2 など

ヘルスアウトカムエンドポイント：
QOLへの影響［EQ-5D-5L Utilityスコア（ベースライン時からの変化量）］など
 

【安全性】

有害事象発現率、腎機能（腎血清マーカー：クレアチニンによるeGFR、シスタチンCによるeGFR、尿マーカー：蛋白/クレアチニン比、レチノール結合蛋白/クレアチニン比、β2-ミクログロブリン/クレアチニン比）、骨（骨代謝マーカー：血清骨型アルカリフォスファターゼ、血清オステオカルシン、血清Ⅰ型プロコラーゲンN-末端プロペプチド、血清Ⅰ型コラーゲンC-テロペプチド）、脂質（脂質代謝マーカー：総コレステロール、HDL・LDLコレステロール、トリグリセリド、総コレステロール/HDLコレステロール比）、糖代謝（HOMA-IR）、体重への影響 など

【解析計画】

投与48週時及び144週時の有効性（主要及び副次評価項目）については、非劣性マージンを4%（血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLであった患者の割合）及び－8%（血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを維持した患者の割合）とし、TAF継続群に対するDTG・3TC Switch群の非劣性を検証（主要評価）及び検討（副次評価）した。なお、両群の奏効率^※3は、FDA Snapshotアルゴリズム解析によって算出し、両群間の奏効率の差は、Cochran-Mantel-Haenszel weightを用いた層別解析に基づいて調整後、算出した。主要及び副次評価項目の評価についてはITT-E集団^※4を用いてFDA Snapshotアルゴリズム解析によって評価したが、主要及び副次評価項目の感度分析にはper-protocol集団^※5を用いた。また、主要評価項目について、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時のCD4陽性リンパ球数、使用薬剤）別の解析を行った。さらに、2回連続して血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mL（2回目は血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mL）が検出された場合をCVW^※6とプロトコールで規定し、投与48週時及び144週時にCVWが認められた患者における耐性変異の発現を検討した。QOLへの影響については、5項目の質問票（EQ-5D-5L^※7）¹）のUtilityスコアのベースライン時からの変化量の調整平均値を治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、ベースライン時のEQ-5D utilityスコア、治療と来院の相互関係、ベースライン時のEQ-5D utilityスコアと来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したrepeated measures modelを用いて算出し、欠測値はLOCF^※8を用いて補完した。腎機能（腎血清マーカー、尿マーカー）への影響については、治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、CD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、BMI、糖尿病及び高血圧の既往、ベースライン時のバイオマーカー値、治療と来院の相互関係及びベースライン時のバイオマーカー値と来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したMMRM^※9を用いて解析した。骨（骨代謝マーカー）への影響については、治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、CD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、BMI、喫煙状況、ビタミンD製剤使用有無、ベースライン時のバイオマーカー値、治療と来院の相互関係及びベースライン時のバイオマーカー値と来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したrepeated measures modelを用いて解析した。また、脂質（脂質代謝マーカー）への影響については、投与48週時は治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、 CD4陽性リンパ球数、対数変換したベースライン時の空腹時脂質値、治療と来院の相互関係及びベースライン時の空腹時脂質値と来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したrepeated measures modelを用いて算出し、欠測値はLOCFを用いて補完し、144週時は治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、年齢、BMI、人種、CD4陽性リンパ球数、対数変換したベースライン時の値、治療と来院の相互関係、ベースライン値と来院の相互関係を調整した対数変換データに、来院を反復因子として調整したMMRMを用いて算出した。糖代謝（インスリン抵抗性）への影響については、投与48週時は治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、CD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、BMI、高血圧の既往、対数変換したベースライン時のHOMA-IR値、治療と来院の相互関係及びベースライン時のHOMA-IR値と来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したrepeated measures modelを用いて解析し、144週時は治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、CD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、BMI、高血圧の既往、対数変換したベースライン時のHOMA-IR値、治療と来院の相互関係、ベースライン時の値と来院の相互関係を調整し、来院を反復因子として調整したMMRMを用いて算出した。体重への影響については、投与144週時は治療、来院、ベースライン時の使用薬剤、CD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、前治療のTAF投与期間、地域、BMIサブグループ、治療と来院の相互関係で調整し、治療とBMIサブグループの相互関係、BMIサブグループと来院の相互関係、治療、BMIサブグループと来院の相互関係、来院を反復因子として調整したMMRMを用いて解析した。