ATLAS試験

ATLAS試験（海外データ）

ウイルス学的抑制が得られている成人HIV-1感染症患者を対象とした非盲検比較検証試験（非劣性試験）

試験概要

【目　　的】
抗レトロウイルス療法（ART）による治療経験のある成人HIV-1感染症患者において、経口ARTを48週以上継続した場合を対照に、経口ARTからカボテグラビル（CAB）注射剤＋リルピビリン（RPV）注射剤の筋肉内投与（1ヵ月間隔）へ切り替えた場合の有効性の非劣性を検証するとともに、安全性、忍容性を検討する。

【対　　象】
経口ART（2NRTI＋INSTIまたはNNRTIまたはPI）により、6ヵ月以上のウイルス学的抑制が得られている成人（18歳以上）HIV-1感染症患者616例〔スクリーニング前12ヵ月以内に少なくとも2回の血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mL（スクリーニング前6～12ヵ月で1回、及び6ヵ月以内で1回）かつスクリーニング時の血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mL〕

【方　　法】
多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較、実薬対照、第Ⅲ相非劣性検証試験（非劣性試験）
本試験は、スクリーニング期、維持療法期（52週）、延長療法期、長期追跡調査期の4期で構成されている。
対象患者を1：1の割合で、経口ARTを継続投与する群（CAR群）とCAB注射剤＋RPV注射剤を4週間隔で筋肉内投与する群（CAB＋RPV群）の2群に無作為に割り付けた。CAR群では、2NRTI＋INSTIまたはNNRTIまたはPIが投与された。ただし、ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン（DTG・ABC・3TC）の投与は除外され、アタザナビル（ATV）以外のPIにはブーストを併用した。CAB＋RPV群では、CAB経口剤30mg＋RPV経口剤25mgを4週間、1日1回食事とともに、または食直後に経口投与後、CAB注射剤（1回目600mg、2回目以降400mg）＋RPV注射剤（1回目900mg、2回目以降600mg）を4週間隔で、52週まで筋肉内投与した。維持療法期（投与48週後）に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成したCAR群の患者は、CAB注射剤＋RPV注射剤の筋肉内投与に切り替えて延長療法期に移行、または試験を終了した。CAB＋RPV群は、投与を継続して延長療法期に移行した。延長療法期は、96週まで継続した。ただし、延長療法期に移行するかわりに、ATLAS-2M試験（CAB注射剤＋RPV注射剤の4週間隔投与と8週間隔投与を比較）に参加する選択肢も与えられた。また、延長療法期に何らかの理由でCAB注射剤＋RPV注射剤の投与を中止した場合、52週間の長期追跡調査期に移行し、経口ARTが実施された。

【評価項目】

有効性：

主要評価項目（検証的な解析）：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが確認された患者の割合^※1

主要な副次評価項目：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合^※1

その他の副次評価項目：投与48週後にウイルス学的治療失敗（CVF）^※2に至った患者の割合、投与48週後のウイルス学的治療アウトカム、投与48週後の血漿中HIV-1 RNA量及びCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量　など

ウイルス学的エンドポイント：投与48週後のウイルス学的治療失敗（CVF）時の耐性変異の発現　など

ヘルスケアアウトカムエンドポイント：投与24週後、44週後における治療満足度（HIVTSQs^※3総スコア）への影響　など

探索的評価項目：治療法の選好性への影響　など

安全性：有害事象の発現率、重症度、臨床検査値異常、注射部位反応　など

【解析計画】
投与48週後における有効性（主要及び主要な副次評価項目）については、非劣性マージンを6％未満（主要評価）及び－10％（主要な副次評価）とし、CAR群に対するCAB＋RPV群の非劣性を検証（主要評価）及び検討（主要な副次評価）した。有効性の主要評価項目は、ITT-E集団^※4を用いて、FDA Snapshotアルゴリズム解析により算出した。同様に、主要な副次評価項目も、ITT-E集団を用いたFDA Snapshotアルゴリズム解析により評価した。また、主要評価項目及び主要な副次評価項目において、両群間の差の推定値は、層別Cochran-Mantel-Haenszel解析に基づく95％信頼区間により示され、95％信頼区間は、ベースライン時のキードラッグ〔INSTI、NNRTIまたはPI〕及び性別で調整された（無作為化の層別化因子^※5）。なお、主要評価項目と主要な副次評価項目は、per-protocol集団^※6においても評価した。 また、主要評価項目について、事前に規定されているサブグループ［性別（女性、男性）、キードラッグ（NNRTI、INSTI、PI）、年齢（＜35、35～49、≧50）、人種（白人、白人以外、黒人/アフリカ系アメリカ人、黒人以外）、CD4陽性リンパ球数（＜350、350～499、≧500）］によって評価し、サブグループにおける群間差の95％信頼区間の解析には、2 inverted片側検定を用いた。両群間におけるHIVTSQs総スコアを用いた治療満足度は、投与24週後、44週後のベースラインからの変化量を比較検討し、その解析にはANCOVA^※7を用いた。治療法の選好性は、投与48週後にCAB＋RPV群において、選択形式の質問により評価した。安全性の解析対象は、安全性解析対象集団^※8とした。