ATLAS-2M試験

ATLAS-2M試験（海外データ）

ウイルス学的抑制が得られている成人HIV-1感染症患者を対象とした非盲検比較検証試験（非劣性試験）

試験概要

【目　　的】
抗レトロウイルス療法（ART）による治療経験のある成人HIV-1感染症患者において、カボテグラビル（CAB）注射剤＋リルピビリン（RPV）注射剤の2ヵ月間隔投与の1ヵ月間隔投与に対する有効性の非劣性を検証するとともに、安全性、忍容性を検討する。

【対　　象】
経口ARTにより6ヵ月以上、ウイルス学的抑制が得られている成人（18歳以上）HIV-1感染症患者1045例（スクリーニング時の血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mL、ATLAS試験において投与52週以上を完了している患者を含む）

【方　　法】
多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較、実薬対照、第Ⅲb相非劣性検証試験（非劣性試験）
本試験は、スクリーニング期（35日）、維持療法期（100週）、延長療法期の3期で構成されている。
対象患者は、経口ARTを投与中の患者とATLAS試験から移行した患者からなっている。
対象患者を1：1の割合で、CAB注射剤＋RPV注射剤の4週間隔投与（Q4W）群と8週間隔投与（Q8W）群の2群に無作為に割り付けた。ただし、ATLAS試験を含めて、経口ARTを投与中の患者には、CAB経口剤30mg＋RPV経口剤25mgを1日1回、28日間（4週間）経口投与後、CAB注射剤＋RPV注射剤を96週間以上、筋肉内投与した。Q4W群では、CAB注射剤の用量は1回目600mg、2回目以降400mg、RPV注射剤の用量は1回目900mg、2回目以降600mgとし、以後、4週間隔で投与した。Q8W群では、CAB注射剤600mg、RPV注射剤900mgを4週及び8週に投与し、以後、8週間隔で投与した。また、ATLAS試験でCAB注射剤＋RPV注射剤（4週間隔投与）を投与されていた患者には、Q4W群ではCAB注射剤400mg＋RPV注射剤600mg、Q8W群ではCAB注射剤600mg＋RPV注射剤900mgを100週間以上、筋肉内投与した。維持療法期終了後、延長療法期ではCAB注射剤＋RPV注射剤のQ4WまたはQ8Wを継続する選択肢が与えられた。

【評価項目】
有効性：
主要評価項目（検証的な解析）：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが確認された患者の割合^※1
主要な副次評価項目：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合^※1


その他の副次評価項目：投与96週後、152週後に血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが確認された患者の割合^※1、投与96週後、152週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合^※1、投与48週後、96週後、152週後にウイルス学的治療失敗（CVF）^※2に至った患者の割合、投与48週後、96週後、152週後のウイルス学的治療アウトカム、投与48週後、96週後、152週後の血漿中HIV-1 RNA量及びCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量　など

ウイルス学的エンドポイント：投与48週後、96週後及び152週後にCVFが認められた患者における耐性変異の発現　など

ヘルスケアアウトカムエンドポイント：投与24週後、48週後、152週後における治療満足度（HIVTSQs^※3総スコア）への影響、治療法の選好性への影響　など

安全性：有害事象の発現率、重症度、臨床検査値異常、注射部位反応　など

【解析計画】
投与48週後/96週後/152週後における有効性（主要、主要な副次及びその他の副次評価項目）については、非劣性マージンを4％未満（主要評価/その他の副次評価）及び－10％（主要な副次評価/その他の副次評価）とし、Q4W群に対するQ8W群の非劣性を検証（主要評価）及び検討（主要な副次評価/その他の副次評価）した。有効性の主要評価項目は、ITT-E集団^※4を用いて、FDA Snapshotアルゴリズム解析により算出した。同様に、主要な副次評価項目も、ITT-E集団を用いたFDA Snapshotアルゴリズム解析により評価した。また、主要評価項目及び主要な副次評価項目において、両群間における患者の割合と95％信頼区間の差は、層別化因子〔本試験を開始する前のCAB注射剤＋RPV注射剤（4週間隔）の投与歴：0週、1～24週、＞24週〕による調整後、層別Cochran-Mantel-Haenszel解析に基づき算出した。なお、主要評価項目と主要な副次評価項目は、per-protocol集団^※5においても評価した（感度分析）。
また、主要評価項目及び主要な副次評価項目については、事前に規定されているサブグループ［性別（女性、男性）、年齢（＜35、35～49、≧50）、人種（白人、白人以外、黒人/アフリカ系アメリカ人、黒人以外）、国籍（アルゼンチン、オーストラリア、カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、韓国、メキシコ、ロシア、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、米国）、ベースライン時のCD4陽性リンパ球数（＜350、350～499、≧500）、ベースライン時のHIV-1 RNA量（＜50、≧50）、CAB注射剤＋RPV注射剤の投与歴（0週、≧1週）、ベースライン時のBMI（＜30、≧30）、ベースライン時のART（CAB注射剤＋RPV注射剤、NNRTI、INSTI、PI）］によって評価し、サブグループの群間差の解析にはχ²検定、95％信頼区間の群間差の解析には2 inverted片側検定を用いた。両群間におけるHIVTSQs総スコアを用いた治療満足度は、投与24週後、48週後のベースラインからの変化量を比較検討し、その解析にはANCOVA^※6を用いた。治療法の選好性は、投与48週後に、選択形式の質問により評価した。安全性の解析対象は、安全性解析対象集団^※7とした。