FLAIR試験

FLAIR試験（日本人を含む海外データ）

抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者を対象とした非盲検比較検証試験（非劣性試験）

試験概要

【目　　的】
抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、経口ARTによるウイルス学的抑制が得られた後、経口ARTの継続群に対するカボテグラビル（CAB）注射剤＋リルピビリン（RPV）注射剤〔1ヵ月間隔：筋肉内投与〕への切り替え群の有効性の非劣性を検証するとともに、安全性、忍容性を検討する。

【対　　象】
抗HIV薬による治療経験のない成人（18歳以上）HIV-1感染症患者629例（ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≧1,000copies/mL）

【方　　法】
多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較、実薬対照、第Ⅲ相非劣性検証試験（非劣性試験）
本試験は、スクリーニング期（35日）、導入療法期（20週）、維持療法期（100週）、延長療法期、長期追跡調査期の5期で構成されている。導入療法期には、ドルテグラビル（DTG）50mg・アバカビル（ABC）600mg・ラミブジン（3TC）300mg（固定用量）を1日1回、20週間経口投与した。ただし、HLA-B^＊5701陽性の場合は、DTGとABC以外の核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）2剤を投与した。導入療法期の16週時に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者は、維持療法期に移行した。維持療法期では、対象患者を1：1の割合で、DTG・ABC・3TCの1日1回経口投与を継続する群（DTG・ABC・3TC群）と、CAB経口剤30mg＋RPV経口剤25mgの1日1回経口投与（4週間以上）後にCAB注射剤（1回目600mg、2回目以降400mg）＋RPV注射剤（1回目900mg、2回目以降600mg）を4週間隔で臀部に筋肉内投与する群（CAB＋RPV群）に無作為に割り付け、それぞれ100週間、96週間投与した。維持療法期でDTG・ABC・3TCが継続投与され、投与96週に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者は、延長療法期に移行し、任意でCAB注射剤＋RPV注射剤の筋肉内投与に切り替えるか、または試験を終了した。維持療法期にCAB注射剤＋RPV注射剤を筋肉内投与された患者は、延長療法期に移行し、投与を継続した。その後、何らかの理由でCAB注射剤＋RPV注射剤の筋肉内投与を中止した患者は、52週間の長期追跡調査期に移行し、経口ARTを実施した。

【評価項目】
有効性：
主要評価項目（検証的な解析）：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが確認された患者の割合^※1
主要な副次評価項目：投与48週後に血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合^※1
その他の副次評価項目：投与96週後、124週後における血漿中HIV-1 RNA量≧50copies/mLが確認された患者の割合^※1、投与96週後、124週後における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合^※1、投与48週後、96週後、124週後にウイルス学的治療失敗（CVF）^※2に至った患者の割合、投与48週後、96週後、124週後の血漿中HIV-1 RNA量及びCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量、投与48週後、96週後、124週後のウイルス学的治療アウトカム、投与48週後、96週後、124週後のウイルス学的治療失敗（CVF）時の耐性変異の発現　など
安全性：有害事象の発現率、重症度、臨床検査値異常、注射部位反応　など

【解析計画】
投与48週後/96週後/124週後における有効性（主要、主要な副次及びその他の副次評価項目）については、非劣性マージンを6％未満（主要評価/その他の副次評価）及び－10％（主要な副次評価/その他の副次評価）とし、DTG・ABC・3TC群に対するCAB＋RPV群の非劣性を検証（主要評価）及び検討（主要な副次評価/その他の副次評価）した。有効性の主要評価項目は、ITT-E集団^※3を用いて、FDA Snapshotアルゴリズム解析により算出した。同様に、主要な副次評価項目も、ITT-E集団を用いたFDA Snapshotアルゴリズム解析により評価した。また、主要評価項目及び主要な副次評価項目において、両群間における患者の割合と95％信頼区間の調整後の差は、層別化因子（導入療法期のベースライン時：血漿中HIV-1 RNA量：＜100,000、≧100,000及び性別）による調整後、層別Cochran-Mantel-Haenszel解析に基づき算出した。なお、主要評価項目と主要な副次評価項目は、per-protocol集団^※4においても評価した。また、主要評価項目については、事前に規定されているサブグループ［性別（女性、男性）、年齢（＜35、35～49、≧50）、BMI（＜30、≧30）、人種（白人、白人以外、黒人/アフリカ系アメリカ人、黒人以外）、国籍（西ヨーロッパ/北アメリカ、ロシア、日本、南アフリカ）、ベースライン時のCD4陽性リンパ球数（＜200、200～349、350～499、≧500）、1日目のCD4陽性リンパ球数（＜350、350～499、≧500）、ベースライン時のHIV-1 RNA量（＜100,000、≧100,000）、HIV-1 サブタイプ（A、A1、AE、AG、B、C、その他、不明）、ベースライン時のL74I（あり、なし）］によって評価し、サブグループにおける群間差の95％信頼区間の解析には2 inverted片側検定を用いた。安全性の解析対象は、安全性解析対象集団^※5とした。

※1 ITT-E集団、per-protocol集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施

※2 ウイルス学的治療失敗（CVF）：血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが2回連続して検出された場合

※3 ITT-E集団：維持療法期に1回以上治験薬を投与された集団

※4 per-protocol集団：ITT-E集団からプロトコール逸脱例を除外した集団

※5 安全性解析対象集団：維持療法期に1回以上治験薬を投与された集団